По материалам статьи:
Brain Imaging Data of ADHD
Д-р Амир Раз (Amir Raz, Ph.D.)
Psychiatric Times, August 2004, Vol. XXI, Issue 9
Д-р Раз – старший преподаватель клинической неврологии на кафедре психиатрии, отделение детской и подростковой психиатрии, Медицинской школы Колумбийского Университета (Нью-Йорк) и Нью-Йоркского Института Психиатрии.
В Соединенных Штатах примерно 2-6% школьников ставится диагноз синдрома дефицита внимания с гиперактивностью. Исследования свидетельствуют, что лекарственные средства, стимулирующие ЦНС, являются самым последовательным и эффективным методом лечения СДВГ. Используются такие психостимуляторы, как декстроамфетамин (Adderall, Dexedrine) и метилфенидат (Ritalin), которые оказывают терапевтический эффект путем воздействия на норадреналиновую и допаминовую системы. В Соединенных Штатах метилфенидат ежегодно используется для лечения более 2 миллионов детей с СДВГ. Действие метилфенидата связано, прежде всего, с блокадой переносчика допамина, что приводит к повышению концентрации внеклеточного допамина в полосатом теле. Несмотря на более чем 50-летний опыт клинических и неврологических исследований, приемлемая диагностика и терапия СДВГ до сих пор являются проблемой для многих людей, и, несмотря на то, что в опубликованных отчетах (American Academy of Pediatrics Subcommittee on Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder и Комитет по улучшению качества (Committee on Quality Improvement), 2001) подытожены знания, накопленные в настоящее время, они используют показатели, которые основаны на описательных исследованиях, которые годами создавали проблемы в этой области. Поэтому психостимуляторы широко назначаются для лечения СДВГ, даже несмотря на то, что механизмы их успокаивающего действия не совсем понятны.
За последние два десятилетия была открыта новая эра в совершенствовании неинвазивных методов визуализации живого мозга. Метод нейровизуализации стал важным связующим звеном между психологией, психиатрией и неврологией. Информация, собранная с помощью таких усовершенствованных методов, используется для изучения как анатомических, так и физиологических аспектов функционирования нервной системы. С помощью функциональных нейровизуализирующих методов стало возможным измерить изменения активности головного мозга, связанные с одновременно возникающими изменениями в поведении или в ответ на большое количество различных стимулов. Определение вызванных потенциалов, функциональная магнитно-резонансная томография (fMRI), магнитоэнцефалография, спектроскопия в ближней инфракрасной области, позитронно-эмиссионная томография (РЕТ) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT) - все эти методы могут быть использованы для измерения изменений активности головного мозга. Нейровизуализация позволяет ученым изучать пути воздействия лекарственных препаратов на нейрофизиологию и начинает предоставлять возможности для более точного понимания этиологии, диагностики и лечения СДВГ.
С помощью нейрофизиологических методов проводится исследование лобных долей коры головного мозга и путей, связывающих их с базальными ганглиями, которые играют решающую роль в управлении нервными процессами, обеспечении внимания и способности к торможению. Анатомические методы, опирающиеся на количественные показатели MRI головного мозга, дали возможность исследовать нейроанатомический субстрат заболеваний. В ранних исследованиях делались предположения, что лица с СДВГ имеют меньший общий объем головного мозга, и было показано исчезновение характерной асимметричности хвостатого ядра (Castellanos и др., 1996). В этих исследованиях также было показано уменьшение объема правого полосатого тела, правой передней области лобной доли и мозжечка. В то время как данные РЕТ у взрослых добровольцев предоставили новые сведения о фармакокинетических свойствах метилфенидата в точке его первичного воздействия на головной мозг, с помощью морфометрии и функционального нейровизуализирования была показана корреляция неврологических изменений у детей и взрослых с диагнозом СДВГ (Castellanos and Tannock, 2002; Giedd и др., 2001). В воспроизводимых исследованиях, основанных на более крупных выборках, были изучены области головного мозга, которые давно относили к структурам, имеющим отношение к развитию СДВГ. Кроме того, эти исследования позволили выявить нейрональные механизмы, которые ранее не рассматривались в контексте патофизиологических моделей развития заболевания.
Нейровизуализирующие исследования постоянно указывают на участие в патофизиологических механизмах СДВГ изменений в задней префронтальной коре и базальных ганглиях. Сообщается о снижении уровня метаболизма в левой сенсомоторной области у детей с СДВГ (Lou и др., 1989), а также в премоторной и верхней префронтальной коре у взрослых с СДВГ (Zametkin и др., 1990). Данные позитронно-эмиссионной томографии 10 взрослых с СДВГ выявили снижение уровня метаболизма по сравнению с контрольной группой, в том числе в левой передней фронтальной области мозга, продемонстрировав отрицательную корреляцию с другими многочисленными показателями тяжести состояния (Zametkin и др., 1993). Меньший объем правой префронтальной коры был обнаружен у детей с СДВГ по сравнению со здоровыми детьми в контрольной группе (Castellanos и др., 1996). Этот результат, как правило, воспроизводился, но не всегда с сохранением латерализации (Aylward и др., 1996; Filipek и др., 1997). Данные магнитно-резонансной томографии продемонстрировали уменьшение размера ядер правого бледного шара (globus pallidus nuclei) у мальчиков с СДВГ по сравнению с контрольной группой (Castellanos и др., 1996).
В более поздних исследованиях проводится сравнение объемов различных отделов головного мозга при первичном сканировании и их последующие изменения у мужчин и женщин с СДВГ, принимавших и ранее не принимавших лекарственные препараты, со здоровыми людьми из контрольной группы (Castellanos и др., 2002). Лица с СДВГ имели значительно меньший объем всех отделов мозга даже с учетом поправки на значительную ковариацию. У детей с СДВГ, первоначально не принимавших медицинские препараты, оказался значительно меньший общий объем головного мозга и мозжечка по сравнению с контрольной группой. Дети с СДВГ, не принимавшие препараты, имели меньший объем белого вещества головного мозга по сравнению с контрольной группой и с детьми, страдающими СДВГ и принимающими лекарства. Отклонения в общем объеме головного мозга и объемах его отдельных частей сохранялись с возрастом. Объем хвостатого ядра изначально имел отклонения у пациентов с СДВГ, но эти отличия стерлись, когда его объем уменьшался в подростковом возрасте. Траектории развития всех структур мозга, за исключением хвостатого ядра, оставались приблизительно параллельными и у пациентов, и в контрольной группе в течение детства и юношества. Следовательно, можно предположить, что лечение стимуляторами при СДВГ не оказало воздействия на влияние генетических и/или факторов внешней среды на развитие мозга.
В соответствие с данными РЕТ, демонстрирующими снижение кровоснабжения базальных ганглиев у пациентов с СДВГ (Lou и др., 1989), в последующих исследованиях fMRI был обнаружен аномальный уровень активности полосатого тела (Rubia и др., 1999; Vaidya и др., 1998), префронтальной коры (Rubia и др., 1999) и зоны мозга, известной как anterior cingulate cortex (Bush и др., 1999). Результаты двух лигандных SPECT-исследований, проведенных с участием взрослых с СДВГ, показали высокий уровень переносчика допамина в базальных ганглиях (Dougherty и др., 1999; Krause и др., 2000), который спустя четыре недели применения метилфенидата (по 5мг три раза в день), снизился до контрольных значений (Krause и др., 2000).
В одном из исследований проводилось сравнение взрослых пациентов с диагнозом СДВГ с контрольной группой здоровых людей при выполнении конфликтных задач (Bush и др., 1999). У участников контрольной группы была выявлена более сильная активация anterior cingulate cortex, чем у участников, страдающих СДВГ, что, возможно, связано с более высокой способностью к концентрации внимания. Хотя последняя группа была лишь слегка хуже контрольной, оказалось, что у пациентов с СДВГ активированы совсем другие структуры головного мозга по сравнению с контрольной группой. Тогда как у участников контрольной группы была активирована зона мозга, известная как anterior cingulate cortex, у участников с СДВГ – передняя часть островка – область мозга, которую обычно связывают с повседневными неконфликтными ситуациями.
По предварительной оценке результатов последующих исследований, оказалось, что у взрослых с СДВГ, принимавших метилфенидат, активность anterior cingulate cortex увеличивалась до уровня, наблюдаемого в контрольной группе, в то время как уровень активации островка уменьшался (Bush и др., 2003). Подобная направленность активации наблюдалась у детей с СДВГ как следствие применения психостимуляторов.
В других недавних исследованиях fMRI была использована для определения изменения средней величины местного сигнала, связанного с заданием, у 16 детей и подростков с СДВГ, применяющих и не применяющих психостимуляторы (а именно метилфенидат), и у 20 здоровых детей контрольной группы (Potenza и др., неопубликованные данные). Участники должны были выполнить тест Струпа – экспериментальное конфликтное задание, в котором участникам опыта требуется назвать цвет чернил, которыми были написаны слова. Дети с СДВГ обычно медленнее и менее точно указывали цвет чернил для слов, обозначающих несовместимый цвет (а именно, они отвечали "голубой", когда слово "красный" было написано голубыми чернилами), чем при определении цвета чернил, согласующегося с названием цвета (то есть, отвечали "«красный", когда слово было красного цвета). Отличие в выполнении выявляет конфликт Струпа и является одним из самых устойчивых и хорошо изученных феноменов в исследовании внимания (MacLeod , 1991; MacLeod и MacDonald, 2000).
Potenza и др. (неопубликованные данные) обнаружили, что участники с СДВГ были значительно менее гиперактивны и более внимательны во время клинических исследований, когда принимали психостимуляторы, чем в случаях, когда препараты не применялись, хотя пациенты все еще оставались более гиперактивными и невнимательными, чем контрольная группа. Они незначительно отличались от контрольной группы при выполнении теста Струпа или при других методах оценки внимания независимо от того, получали психостимуляторы, или нет, хотя их показатели при приеме психостимуляторов устойчиво находились между показателями пациентов, не принимающих психостимуляторы, и показателями контрольной группы. Корреляция между диагнозом и состоянием участков мозга оказалась значительной при сравнении участников с СДВГ, которые не принимали психостимуляторы, с контрольной группой. Подобная картина наблюдалась при анализе корреляций между психостимулятором и состоянием участков мозга при сравнении участников с СДВГ, находящихся под воздействием психостимуляторов, и не принимающих психостимуляторы. Диагностическое значение состояния участка мозга при сравнении участников с СДВГ и контрольной группы не было значительным в случае, когда группа с СДВГ принимала психостимуляторы. Состояние участков мозга, которые ранее связывались с регуляцией внимания и контролем импульсивности, имело значение для этих корреляций. Таким образом, применение психостимуляторов у детей с СДВГ было связано с улучшением внимания и снижением гиперактивности, и последовательно приводило к нормализации уровня активности нейрональных систем, участвующих в контроле внимания и импульсивности.
Данные нейровизуализирующих методов исследования показали, что в дополнение к уменьшению префронтальных структур и базальных ганглиев, отмечается сокращение объема задне-нижней части червя мозжечка (Berquin и др., 1998; Castellanos и др., 2001; Mostofsky и др., 1998), участка, который, как считается, играет важную роль в контроле внимания (Middleton and Strick, 1994). К тому же интерпретация некоторых данных предполагает повышенную плотность переносчиков допамина в полосатом теле у взрослых с СДВГ (Dougherty и др., 1999; Dresel и др., 2000). Имеется исследование, по результатам которого не отмечено значительного отличия в плотности переносчиков допамина в полосатом теле (van Dyck и др., 2002).
По сравнению со здоровыми участниками контрольной группы, у детей с СДВГ отмечалась более слабая активация полосатого тела во время задания на подавление когнитивной функции (Vaidya и др., 1998). Метилфенидат повышает уровень активации полосатого тела у пациентов с СДВГ, но снижает уровень активации полосатого тела в контрольной группе. Во время другого задания на подавление у подростков с СДВГ был выявлен пониженный уровень активации медиальной префронтальной коры, правой нижней префронтальной коры и левого хвостатого ядра по сравнению с контрольной группой (Rubia и др., 1999).
Обратный индекс регионального церебрального кровотока, Т2 релаксометрия (методика fMRI), была использована для непрямого измерения объема кровотока в полосатом теле (хвостатом ядре и putamen (скорлупа)) у мальчиков в возрасте от 6 до 12 лет в условиях стационара (Teicher и др., 2000). У мальчиков с СДВГ время релаксации Т2 билатерально в putamen было в несколько раз выше, чем в контрольной группе. Время релаксации отчетливо коррелирует как с индивидуальной способностью сидеть спокойно, так и с неправильным выполнением задания на внимание. Ежедневный прием метилфенидата значительно изменял время Т2 релаксации в putamen у мальчиков с СДВГ, хотя величина и направление воздействия напрямую зависела от базового уровня активности без применения препарата.
Аналогично, Anderson и др. (2002) обнаружили, что метилфенидат снижал постоянный кровоток в червячке мозжечка у мальчиков с СДВГ, которые объективно были гиперактивными, и показал противоположный эффект у мальчиков с СДВГ, которые объективно гиперактивны не были. Объективная количественная оценка активности и внимания была дана детям с СДВГ, получавшим разные дозы метилфенидата и плацебо (Teicher и др., 2003). Было показано, что более высокие дозы нарушали активность и внимательность в зависимости от величины дозы. Эти исследования иллюстрируют наличие обратной связи между тяжестью симптомов и уровнем реакции на терапию.
Данные генетических исследований ответственных за внимание факторов (определение гена, кодирующего катехол–О–метилтрансферазу [СОМТ]) были немногочисленны, но привели к интригующим результатам (Fan и др., 2003, 2001; Fossella и др., 2003, 2002a, 2002b). Например, у участников контрольной группы с генотипом валин/валин была выявлена способность к несколько более эффективному разрешению конфликтов (а именно, более низкий уровень конфликта Струпа), чем участники с генотипом валин/метионин (Sommer и др., 2004). Аллель валина СОМТ, которая определяет более высокие уровни активности фермента и, таким образом, снижает количество экстрасинаптического допамина, была изучена в контексте нейровизуализирующих исследований, в которых выяснилась корреляция с более низким уровнем активности дорсолатеральной префронтальной коры (Egan и др., 2001). Изучение лобных структур, ответственных за внимание могут помочь понять патологию более высокой познавательной способности, но уже существует очевидное доказательство связи этих структур с СДВГ (Berger и Posner, 2000).
Таким образом, гипотеза о том, что СДВГ является синдромом с множеством отдельных эндофенотипов и несколькими различными этиологическими механизмами (Castellanos и Tannock, 2002), должна быть подкреплена данными нейровизуализирующих методов исследования и результатами изучения поведения. Исследование таких процессов как когнитивное торможение, работа памяти и контроль времени лучше отразят неврологическую природу СДВГ и, кроме того, повысится значение оценки внимания, импульсивности и расторможенности при выстраивании патофизиологических механизмов СДВГ.
